A067 最新重磅 Science | 背外侧前额叶失衡：动机低迷与焦虑加剧的神经密码

来源：公众号 PSY-Brain_Frontier ｜ 发布：2025-09-26 ｜ 原文链接

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基本信息：

Title:Dysfunction in primate dorsolateral prefrontal area 46 affects motivation and anxiety (深度阅读时间约 5 min)

发表时间：2025.8.21

Journal: Science

影响因子：45.8

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研究背景

背外侧前额叶皮层（dlPFC）是高级认知过程的重要区域，涉及注意、工作记忆和抑制控制。它也是治疗难治性抑郁的重要非侵入性刺激靶点。然而，dlPFC在情绪调节中的因果作用尚不清楚。现有证据多为人类影像学相关性研究，提示dlPFC通过认知重评、分散注意、抑制负性刺激等方式参与情绪调控，但缺乏直接的因果验证。此外，dlPFC与下胼胝体前扣带皮层A25在抑郁病理和治疗中的功能互作已被提出，但具体机制未明。因此，作者试图回答的核心科学问题是：A46是否通过特定神经通路调控动机和威胁反应，并在其中发挥左右半球功能不对称作用？ 这一问题对理解抑郁与焦虑的神经机制及治疗靶点具有重大意义

省流总结

本文发表于 Science（2025），探讨灵长类动物背外侧前额叶皮层46区（dlPFC A46）的功能。研究发现：

• 抑制A46会降低对奖励的动机，同时增强对威胁的反应。
• 这些效应表现出左半球特异性，并通过与前扣带皮层A32和下胼胝体前扣带皮层A25的通路实现。
• 快速抗抑郁药氯胺酮能够逆转由A46失活引起的动机缺陷，其作用位点主要在A25。

该研究揭示了A46在调控正负情绪中的关键作用，提供了灵长类前额叶—扣带回网络在抑郁和焦虑病理机制及治疗靶点中的新见解

Words gallery

脑区相关

dlPFC (dorsolateral prefrontal cortex)：背外侧前额叶皮层，研究核心区域，涉及情绪与动机调控，是抑郁治疗的非侵入刺激靶点。

A46 (area 46)：dlPFC 的一个分区，本研究的主要操作区域，其失活影响动机和威胁反应。

scACC (subcallosal cingulate cortex)：胼胝体下前扣带皮层，与抑郁病理和治疗密切相关，包含 A25。

A25 (area 25)：scACC 的关键区域，与抑郁症过度活跃相关，也是氯胺酮发挥作用的重要节点。

A32 / A32v (area 32, dorsal / ventral)：前扣带皮层区域，A32（背侧）中继 A46 对动机的调控，A32v（腹侧）中继 A46 对威胁反应的调控。

病毒/化学/抑制剂相关

hM4Di (human muscarinic receptor 4 Designer Receptor exclusively activated by Designer Drug)：抑制性 DREADD 受体，用于选择性抑制 A46 神经元活动。

CaMKII (calcium/calmodulin-dependent protein kinase II)：启动子，主要驱动兴奋性神经元表达 hM4Di。

DCZ (deschloroclozapine)：特异性激活 hM4Di 的配体，用于在实验中抑制 A46 神经元。

Veh (vehicle)：对照处理，通常为药物溶剂，不含活性成分。

Sal (saline)：生理盐水，用作对照处理。

Ket (ketamine)：氯胺酮，快速抗抑郁药，可逆转 A46 失活所致的动机缺陷。

MB (muscimol and baclofen)：GABAA/B 受体激动剂组合，用于药理学抑制 A46 神经元活动。

实验设计与方法逻辑

研究采用了在绒猴中进行的化学遗传学和药理学实验设计。作者通过注射含有抑制性DREADD受体（hM4Di）的病毒到A46，再用配体DCZ选择性抑制神经元活动，来探查A46功能。通过渐进比率任务（PR task）评估动机变化，并结合蔗糖偏好测试区分奖赏价值与努力动机。随后，研究比较了A46直接投射至A25与间接投射至A32的作用，并通过局部药物注射揭示了A32在连接A46与A25中的中介作用。为探讨治疗机制，研究测试了全身或局部A25注射氯胺酮是否能逆转A46失活引起的动机缺陷。此外，研究采用人类入侵者实验评估威胁反应，并进一步检验A46左右半球功能差异。最后，研究利用公开数据库的marmoset静息态fMRI数据进行功能连接聚类分析，以验证半球不对称性。整体逻辑是：通过因果操作—行为测量—药物干预—成像验证，系统建立A46在情绪调控中的神经网络机制

核心结论

发现1：A46 失活选择性削弱“为奖赏付出努力”的动机，而非奖赏喜好；氯胺酮可逆转这一缺陷

核心逻辑：这部分主要围绕 Fig1开展。首先作者首先 A46 可能在奖赏相关动机中发挥关键作用，因此他们选择在绒猴 A46 区域使用DCZ 来暂时抑制该区域神经元。随后，通过渐进比率（PR）任务评估绒猴“为奖赏付出努力”的动机，并辅以蔗糖偏好实验区分动机缺陷是否源于奖赏价值本身下降。结果发现在 PR 任务中，DCZ 处理显著降低了总反应次数和获得奖赏数（Fig. 1C、图 S3A），但未影响蔗糖偏好和总摄入量（Fig. 1D、图 S3C），说明缺陷主要出现在努力动机而非奖赏本身的价值。值得注意的是，DCZ 并未显著改变反应速率（图 S3B），排除了单纯运动障碍的可能。进一步结果显示，提前 24 h注射氯胺酮则完全阻断了 DCZ 的抑制效应，恢复了反应次数与奖赏数（Fig. 1E、图 S3D），证明了氯胺酮对这一缺陷的逆转效果。

为进一步地，未来探讨治疗潜力，他们还测试了在前扣带皮层的A25 区域注射氯胺酮，想测试A25靶向接受氯胺酮能否缓解由 A46 失活带来的动机下降。结果表明，当氯胺酮直接注入 A25 时也观察到同样的恢复作用（Fig. 1G、图 S3F），且对反应速率没有显著影响（图 S3G）。这些数据共同表明：A46 在动机调控中具有关键因果作用，而 A25 是氯胺酮发挥快速抗抑郁效应的重要枢纽。

Fig. 1. Chemogenetic inactivation of A46 blunts appetitive motivation that can be ameliorated with ketamine treatment systemically and with direct A25 infusion.

发现2：动机下降主要由 A46→A32 的间接通路介导，而非 A46→A25 的直接通路；这一效应可被 A25 内注氯胺酮阻断

核心逻辑：为剖析通路层面的因果关系，作者将 DCZ分别注入 A46 神经末梢所在的前扣带皮层的 A32（背侧）、A32v（腹侧）与 A25 三个区域，比较对 PR 任务的影响（这三个区域相当于 A46 的下游，当在这三个区域注射了 DCZ 后，相当于切断了 A46 和对应区域的 “通讯”，从而因果性地推断该通路的功能）；结果显示，只有在 A32（背侧） 内注入 DCZ 才显著降低了 PR 任务中的反应次数和奖赏数（Fig. 2B），而在 A32v（腹侧） 和 A25 的注射均未产生类似影响，表明动机下降依赖于 A46→A32 的间接通路，而非Fig1中得到的 A46→A25 的直接通路。

与此同时，作者还在 DCZ 处理前向 A25 内注氯胺酮，以验证该区域是否能阻断上游通路失活引发的动机缺陷（和上一节的核心思路近似）。结果显示，当在 A32 注射 DCZ 前 24 小时将氯胺酮注入 A25 时，原本由 DCZ 诱发的反应下降被完全阻断（Fig. 2D），动物的表现恢复到对照水平，而氯胺酮单独注射不产生显著效应。以上结果说明：A46 通过 A32 中继调控动机，而 A25 是关键的下游枢纽，可被氯胺酮调节以“解耦”上游失活带来的动机缺陷。

Fig. 2. Inactivation of an A46 to A32 pathway reduces appetitive motivation with this effect blocked by a ketamine infusion in A25.

发现3：A46 经腹侧 A32（A32v）通路调控对“不确定威胁”的反应，A46 失活或 A32v 终末阻断均增强威胁反应

核心逻辑：前文提及过，由于dlPFC 和抑郁等负面情绪反应有强相关，特别是面对模糊威胁的行为时有强烈相应，作者想进一步探讨 A46 是会对行为产生调控。因此作者采用“陌生人凝视”的人类入侵者范式诱发威胁（2 min），测量狨猴的反应，包括位置、叫声于运动等综合威胁反应评分。在全身 DCZ 处理确认 A46 失活能增加威胁反应后，他们又分别向 A32、A32v 和 A25 注射 DCZ，以区分不同通路的作用（和上一节的思路一致）。结果发现，仅 A32v 内注 DCZ 会显著提高威胁评分，而 A32 与 A25 不会（见 Fig. 3A–C、S8–S9），行为上的体现为狨猴在笼子前部停留时间减少和活动减少（图 S9A）。这一证据明确区分了通路功能：A46 通过A32v （腹侧）通路调控对模糊威胁的敏感性，结合发现1证明的A32 （背侧）通路调控奖赏动机，构成对正/负情绪维度的功能双重分离，为理解焦虑-抑郁共病中的情感与动机异常提供了解剖-功能学依据。

Fig. 3. Chemogenetic inactivation of A46 heightens responsivity to ambiguous threat through projections to ventral A32.

发现4：A46 的情绪与动机功能具有左侧偏侧化：左侧失活显著影响动机和威胁，而右侧无效；静息态 fMRI 进一步揭示左右差异的功能连接模式

核心逻辑：考虑到临床抑郁治疗中常采用左侧 dlPFC 刺激，研究者检验了 A46 是否也存在功能侧化。他们在不同实验组分别向左侧、右侧或双侧 A46 注入 GABAA/B（muscimol+baclofen）以暂时抑制神经元，并评估抑制 dlPFC 后狨猴在 PR 任务和人类入侵者范式中的行为表现。结果表明：在人类入侵者测试中，左侧与双侧 A46 抑制显著提高威胁评分，而右侧抑制无效（Fig. 4A）；在通路水平，向左侧 A32v 注入 DCZ 提高威胁反应较右侧更明显（Fig. 4B），而向左侧或双侧 A32 注入 DCZ 会降低 PR 反应数，右侧注射无效（Fig. 4C）。

为了进一步验证大脑偏侧性的存在，作者进一步分析了 20 只清醒绒猴的 rs-fMRI 数据，利用聚类方法比较左右 A46 的功能连接差异。rs-fMRI 聚类结果显示，A46 在 k=2 时表现为背腹分区，而在 k=4 时揭示出左右半球不同的连接模式（Fig. 4D–E），并且这一结果在自助法重采样算法下仍展示出较强的鲁棒性。综上，左侧 A46 及其通路在情绪和动机调控中占据主导地位，这与临床观察到的左侧 dlPFC 在抗抑郁治疗中效果更显著的现象高度一致。

Fig. 4. Causal evidence for functional asymmetry across A46 hemispheres through unilateral behavioral analysis and correlatory evidence from resting-state functional connectivity clustering.

总结与讨论

总的来说，这篇发表在 Science 的一项研究通过化学遗传学和药理学手段，揭示了灵长类（狨猴）背外侧前额叶皮层 46 区（A46）在情绪调控中的因果作用。研究发现，A46 的失活会导致两种与抑郁和焦虑密切相关的表型：一方面，动物在逐步增加付出努力的奖赏任务中表现出动机下降（类似快感缺失，对应核心发现1）；另一方面，它们在“模糊威胁”情境下的反应却显著增强（类似焦虑，对应核心发现2）。更重要的是，这两种效应通过不同的下游通路实现：A46→背侧 A32 影响动机，而 A46→腹侧 A32v 调控威胁反应，显示出通路层面的功能分离（对应核心发现3）。

研究还发现，快速抗抑郁药氯胺酮能够通过下游 A25 区阻断由 A46 失活引发的动机缺陷，而所有这些效应都表现出左半球特异性，与临床上左侧 dlPFC 经颅磁刺激（rTMS）更有效改善抑郁动机的观察高度一致（对应核心发现4）。

这些结果不仅提供了 dlPFC 在情绪调控中因果作用的直接证据，也为理解抑郁治疗的神经回路机制提供了新的思路。

Author information

第一兼通讯作者：Christian M. Wood

Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, Cambridge, UK.

剑桥大学生理学、发育与神经科学系（英国剑桥）

共一第二兼通讯作者：Rana Banai Tizkar

Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, Cambridge, UK.

剑桥大学生理学、发育与神经科学系（英国剑桥）

最后通讯作者：Angela C. Roberts

Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, Cambridge, UK.

剑桥大学生理学、发育与神经科学系（英国剑桥）

Girton College, University of Cambridge, Cambridge, UK.

剑桥大学格顿学院（英国剑桥）

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本文解读基于：Dysfunction in primate dorsolateral prefrontal area 46 affects motivation and anxiety，Doi：10.1126/science.adx4142。核心图表、方法细节、统计结果与讨论见原文及其拓展数据。

分享人：天天

审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部

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