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A075 为什么饿肚子时不建议做重大决定？哈佛Neuron揭秘饥饿与多巴胺促进决策的关系

来源：公众号 PSY-Brain_Frontier ｜发布：2025-10-23 ｜原文链接

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基本信息：

Title:Hunger modulates exploration through suppression of dopamine signaling in the tail of the striatum

发表时间：2025.10.2

Journal:Neuron

影响因子：14.9

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省流总结

本文探讨了饥饿状态如何调节动物的探索和冒险行为。作者发现，饥饿会增加小鼠对新奇物体的探索行为，其神经机制是通过抑制纹状体尾侧（TOS）的多巴胺（DA）信号来实现的。这一抑制信号源于下丘脑的AgRP“饥饿神经元”的活动，它们通过外侧下丘脑（LH）的一条多突触通路，调控了TOS的多巴胺能神经元。这项工作阐明了一条连接内部状态（饥饿）与下游多巴胺系统，进而改变探索和风险评估行为的完整神经环路。

研究动机与背景

热量缺乏（饥饿）会诱导动物产生一系列适应性行为以寻找食物，包括增加探索和冒险行为，这有助于发现新的食物来源。学术界已知下丘脑的AgRP神经元是关键的“饥饿神经元”，能驱动进食行为，而中脑的多巴胺能神经元（DANs）广泛参与调节探索行为。特别是，纹状体尾侧（TOS）的多巴胺被认为编码了威胁预测和突显性。

前人工作的主要困境与挑战在于：虽然许多饥饿诱导的行为（如进食）环路已被阐明，但饥饿状态如何具体调控风险决策和探索行为的神经环路仍是未知的。此外，尚不清楚热量状态是否会影响多巴胺系统对一个非热量、突显性刺激（如新奇物体）的反应，从而调节探索行为。

因此，作者试图解决的关键科学问题是：饥饿是通过哪种神经系统来协调其行为适应（特别是增加的探索性）的？这一问题的重要性在于揭示了基本的内部稳态（如饥饿）如何通过特定的神经环路调节高级认知功能（如风险评估）的机制。

实验范式与研究方法

我们先简单了解一下作者研究小鼠行为使用的行为学范式和分析方法。他们采用了新奇物体探索（NOE）范式。这是一个很直观的实验：如Figure 1A所示，他们先让小鼠在一个空旷的场地里自由活动两天以熟悉环境（H1, H2），然后在第三天（N1）于场地中放置一个它们从未见过的新奇物体（一个积木）。研究者通过观察小鼠如何探索这个新物体来评估它们的探索性和冒险性。

Fig 1A: Schematic of the open-field NOE assay

为了精确分析这些行为，作者结合了两种技术：

无监督行为分析算法MoSeq：如Figure 1B所示，该技术通过深度传感器捕捉动物的连续动作，并使用算法自动将其分解为一个个离散的“行为音节”（如“行走”、“停顿”、“抬头探索”等）。这使得研究者可以定量分析动物整体的行为结构，例如计算“熵”来衡量其行为序列的刻板或随机程度。

Fig 1B: MoSeq workflow to capture animal behavioral data and segment it into individual syllables.

基于视频的关键帧追踪技术： DeepLabCut允许研究者在视频中精确追踪动物身体的特定部位（如鼻子、尾巴）。如Figure 2B所示，作者用它来区分小鼠在探索时是处于“尾部在后”（tail-behind）的谨慎姿态，还是“尾部暴露”（tail-exposed）的大胆姿态。通过这些方法，作者精确地定义了饥饿组与饱食组小鼠在行为结构（熵）和风险评估（“尾部暴露”）上的差异。

介绍完行为学方面的分析方法，我们再来简单了解下病毒追踪技术（RbV）和光遗传学辅助环路（CRACM）的基本知识

RbV追踪 (如Figure 6A, 6C )：利用狂犬病毒能沿着神经连接反向传播的特性。他们将病毒注入TOS，病毒会逆行感染所有向TOS发送信号的DA神经元（位于SNpl），并将其点亮，然后再逆行感染“上游”向DA神经元发送信号的神经元（如LH区的神经元），帮研究者“画出”解剖学上的连接图谱。

Fig6 A: Schematic of rabies tracing experiment to map the intersection of AgRP projection fields and inputs to TOS-projecting DANs.

Fig 6C: Schematic of CRACM experiment to test synaptic link between AgRP neurons and the TOS.

CRACM (如Figure 6D )：在用RbV找到上游的LH神经元后，研究者使用电极记录这些LH神经元的电活动，同时用光（光遗传学）激活投射到此处的AgRP神经元轴突。如Figure 6E所示，他们观察到光激活AgRP确实引发了LH神经元的电信号反应（一种抑制性电流），从而功能性证实了AgRP到LH这条连接的存在和性质。通过这套组合拳，作者最终锁定了一条从AgRP经由外侧下丘脑（LH）至TOS多巴胺神经元的多突触通路.

Fig 6D: Schematic of whole-cell voltage-clamp recording used to record optogenetically evoked post-synaptic currents in RbV+ neurons (top) and location at which physiology recordings were conducted (bottom).

图10

实验设计与方法逻辑

为解决饥饿如何调节探索行为及其神经机制这一核心问题，作者设计了一套环环相扣的实验逻辑：

首先，他们需要客观量化饥饿对行为的影响，因此采用了新奇物体探索（NOE）范式，并结合无监督行为分析算法MoSeq 和关键点追踪技术，精确定义了饥饿组与饱食组小鼠在行为结构（如熵）和风险评估（如“尾部暴露”）上的差异。

接着，为寻找这种行为差异的神经关联物，他们假设了与威胁和新奇事物相关的TOS多巴胺（DA）系统可能参与其中。作者使用dLight3.8传感器和荧光寿命光度测定法（FLIP-R），在动物执行NOE任务时记录了TOS的DA动态，发现饥饿确实抑制了DA信号。

为了验证DA信号的降低是否导致了探索行为的增加（而不仅仅是相关），他们进行了因果性验证：在饥饿小鼠中，采用闭环光遗传学技术，当动物接近物体时人为激活TOS DA释放（模拟饱食状态），观察是否能逆转饥饿诱导的探索行为。

在确认了TOS DA的因果作用后，作者转而追溯这一抑制信号的来源，他们假设这源于下丘脑的AgRP“饥饿神经元” 。作者使用了DREADD技术，双向调控（激活或抑制）AgRP神经元活性，并同时检测了下游的TOS DA信号和探索行为。

最后，为了厘清AgRP神经元（位于下丘脑）如何与TOS DA神经元（位于中脑）建立功能连接，作者结合了逆行狂犬病毒（RbV）追踪技术和光遗传学辅助环路作图（CRACM），最终锁定了一条从AgRP经由外侧下丘脑（LH）至TOS多巴胺神经元的多突触通路。

图11

基本假设

研究中提出了多个明确的基本假设：

作者假设，饥饿动物在新奇物体探索（NOE）中表现出的探索增加，是由于TOS的DA信号减少所引起的。
AgRP神经元的活动调节了探索行为和TOS DA信号
在饱食小鼠中刺激AgRP神经元会同时增加进食行为和对新奇物体的探索。
基于环路追踪结果，作者假设AgRP神经元通过抑制LH中的中间神经元（这些中间神经元可能是兴奋性的）来调控TOS DA

图12

核心发现

发现一：饥饿重构行为模式，增加定向探索并减少风险评估

通过MoSeq分析（Figure 1），饥饿小鼠的行为序列更具结构性（即熵更低）（Figure 1D）。通过关键点追踪（Figure 2），饥饿小鼠（n=9）与新奇物体互动的时间显著长于饱食小鼠（n=8）（Figure 2C，左图），并且它们在这种互动中，更愿意将尾部暴露给物体（一种风险评估降低的表现）（Figure 2C，中图）。这种行为结构的熵值与探索时间呈负相关（Figure 2D）。

图13

Figure 1 Hunger restructures spontaneous exploration behavior

图14

Figure 2 Hunger increases directed interaction and reduces risk assessment of a novel object

发现二：饥饿在探索新奇物体时抑制TOS的多巴胺（DA）信号

作者使用dLight3.8传感器记录TOS的DA信号（Figure 3）。结果显示，动物在从物体撤退时会引发DA瞬变（Figure 3B）。在饱食动物中，这种撤退相关的DA信号很强，但在饥饿动物中，该信号被显著抑制，幅度更小（Figure 3D，右图）。并且，饥饿动物的DA信号对物体的习惯化速度更快（Figure 3D，中图）。DA信号的幅度与动物的探索行为（如互动时间、尾部暴露）高度相关（Figure 3E）。

图15

Figure 3 Hunger decreases DA release in the TOS during novel object assessment

发现三：TOS DA信号的降低是导致饥饿动物探索增加的原因

这是一项关键的因果验证实验（Figure 4）。作者在饥饿小鼠接近物体时，使用闭环光遗传学技术人为激活TOS DA神经元（模拟饱食动物的DA信号）。结果，这些饥饿小鼠（ChR组, n=9）的探索行为被显著抑制，它们与物体互动的时间减少，尾部暴露时间也减少，变得更像饱食动物（Figure 4D）。这证明TOS DA信号的抑制是饥饿态下探索增加的必要条件。

图16

Figure 4 TOS DA modulates novelty exploration and risk-assessment behavior in hungry animals

发现四：AgRP“饥饿神经元”双向调控探索行为和TOS DA信号

说明：作者使用DREADD技术直接操控AgRP神经元（Figure 5）。在饱食动物中激活AgRP神经元（hM3Dq, n=13），会使其探索行为增加（Figure 5C），同时抑制TOS的DA信号（Figure 5D），完全模拟了饥饿状态。相反，在饥饿动物中抑制AgRP神经元（hM4Di, n=8），则导致探索行为减少（Figure 5E），并增强了TOS的DA信号（Figure 5F），使其行为表型接近饱食动物。

图17

Figure 5 AgRP neurons modulate novelty exploration and risk assessment and associated DA fluctuations in the TOS

发现五：AgRP神经元通过外侧下丘脑（LH）多突触通路调控TOS

作者进行了环路追踪（Figure 6）。首先，使用狂犬病毒（RbV）追踪发现，TOS DA神经元（主要在SNpl）接收来自LH的输入（Figure 6B）。同时，AgRP神经元的轴突也投射到LH，并与这些RbV标记的神经元共定位（Figure 6B，右图）。随后，CRACM功能实验证明，激活AgRP轴突会抑制LH中这群投射到SNpl的神经元（Figure 6E）。这揭示了一条多突触通路：AgRP神经元（饥饿信号）-> 抑制LH神经元 -> 解除对TOS DA神经元的调控（可能减少了兴奋性输入），最终导致TOS DA信号抑制。

图18

Figure 6 AgRP neurons polysynaptically project to the TOS through the LH

图19

Author information

第一作者：Tarun Kamath

Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA

哈佛医学院神经生物学系，Howard Hughes 医学研究所（美国波士顿）

通讯作者：Bernardo L. Sabatini

同一作单位

图20

Abstract

Caloric depletion induces behavioral changes that help an animal find food and restore its homeostatic balance. Hunger increases exploration and risk-taking behavior, allowing an animal to forage for food despite risks; however, it is unknown which neural systems coordinate such behavioral adaptations. Here, we characterize how hunger restructures an animal’s spontaneous behavior as well as its directed exploration of a novel object. We show that hunger-induced changes in exploration are accompanied by and result from the modulation of dopamine signaling in the tail of the striatum (TOS). Dopamine signaling in the TOS is in turn modulated by hunger through the activity of agouti-related peptide (AgRP) neurons, putative “hunger neurons” in the arcuate nucleus of the hypothalamus that are polysynaptically connected to the TOS through the lateral hypothalamus. Thus, we delineate how hypothalamic systems modulate dopaminergic circuitry to mediate changes in exploratory behavior in the hungry state.

图21

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图22

本文解读基于：Hunger modulates exploration through suppression of dopamine signaling in the tail of the striatum，Doi：10.1016/j.neuron.2025.09.009IF: 15.0 Q1 B1。核心图表、方法细节、统计结果与讨论见原文及其拓展数据。

分享人：天天

审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部

图23