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A042 Nature Neuroscience | 新发现！治疗精神分裂症，只需“激活”这个脑区？

来源：公众号 PSY-Brain_Frontier ｜发布：2026-03-23 ｜原文链接

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基本信息

Title:Reduced mediodorsal thalamus activity underlies aberrant belief dynamics in a genetic mouse model of schizophrenia

发表时间：2026.3.18

发表期刊: Nature Neuroscience

影响因子：20.0

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研究背景

在这个瞬息万变的世界中，为了做出最优的生存与决策，大脑必须不断根据环境的新信息来更新其内部的“信念”。当这种动态的信念更新机制出现故障时，个体的认知状态就会变得极不稳定，难以适应环境变迁。这正是精神分裂症等精神疾病患者所面临的深刻困境，也是导致其产生妄想和认知僵化等核心症状的关键原因。

然而，在过往的研究中，精神分裂症信念更新障碍背后的神经回路机制一直如同一个“黑箱”。主要痛点在于，我们严重缺乏既能精准体现人类基因突变风险，又能通过行为学范式量化评估复杂认知策略的动物模型。临床上的抗精神病药物虽然能缓解阳性症状，但对这种深层的认知功能障碍往往束手无策。

近期发表在 Nature Neuroscience 上的一项重磅研究试图打破这一僵局。研究团队基于近年大规模基因测序发现的极高危基因突变（Grin2a），构建了全新的精神分裂症小鼠模型。结合巧妙的动态觅食行为学范式、计算建模以及神经环路操纵，该研究不仅精确定量了精神分裂症模型中的“信念”乱象，还锁定了一个主导这一高级认知过程的关键脑区：丘脑背内侧核（MD），为我们理解和治疗这类认知缺陷提供了全新的视角。

研究核心总结

为了量化动物的信念更新过程，研究人员设计了一个动态杠杆按压任务：小鼠需要在固定成本的低奖励（LR）和成本不断增加的高奖励（HR）之间做出选择，以最大化收益。结合计算建模与神经生理学手段，该研究得出了以下几个核心结论：

Fig. 1 | Grin2aY700X+/− mice showed suboptimal performance in the lever-pressing task.

一、“摇摆不定”的认知状态与信念更新计算障碍

行为学结果显示，与野生型小鼠随成本增加果断切换策略不同，Grin2a基因突变小鼠表现出次优的决策表现，它们在两种选择间迟疑不决，过度探索。

为了深挖背后的认知机制，研究采用了隐马尔可夫模型（HMM）和贝叶斯推理模型进行解析。结果表明，突变小鼠的“探索状态”异常拉长，且极易在不同状态间来回横跳。贝叶斯模型进一步揭示，这是由于突变小鼠对动态任务价值的信念更新速率变慢，且不确定性增加，从而产生了高度的“决策模糊性”。

Fig. 2 | HMM model reveals unstable behavioral states of Grin2aY700X+/− mice.

二、丘脑背内侧核（MD）：动态价值与认知状态的“神经追踪器”

功能超声成像（fUS）和体内电生理记录发现，突变小鼠的丘脑背内侧核（MD）出现了显著的活动减退。

在正常小鼠执行任务时，MD神经元展现出了惊人的计算表征能力：超过80%的MD神经元能够编码随时间动态变化的努力成本（即任务变量）。同时，MD的群体神经元活动能够以极高的准确率解码小鼠当前是处于“专注执行”还是“探索求变”的认知行为状态。

Fig. 3 | FUS, in vivo and ex vivo electrophysiology reveal aberrant activity in the MD thalamus of Grin2aY700X+/− mice.

三、双向操纵MD活动：精准复制与有效拯救认知缺陷

为了验证因果关系，研究者利用光遗传学技术抑制了健康小鼠的MD神经元活动。令人惊叹的是，这完美“复刻”了突变小鼠的病理表型：健康小鼠也开始出现状态不稳定、探索时间延长以及决策模糊性增加的现象。

更为关键的是，当研究者利用稳定阶跃单组分视蛋白（SSFO）技术，特异性地增强精神分裂症模型小鼠MD脑区的神经元活动后，小鼠的信念更新缺陷得到了显著的拯救。它们的行为状态重新变得稳定，决策模糊性大幅降低，任务表现显著提升。

图10

Fig. 4 | MD neurons encode dynamic values and behavioral states in the lever-pressing task.

图11

研究意义

该研究巧妙地融合了计算精神病学与神经环路解析，揭示了丘脑背内侧核（MD）活动减退是精神分裂症基因突变导致信念更新异常的核心神经机制，不仅为理解精神疾病的认知计算障碍提供了基石，更将MD脑区确立为未来干预高级认知缺陷的极具潜力的治疗靶点。

图12

Fig. 5 | Inhibition of MD neural activity in WT mice phenocopies the performance of Grin2aY700X+/− mice in the lever-pressing task.

图13

Fig. 6 | Activation of MD neural activity restores the performance in Grin2aY700X+/− mice in the lever-pressing task.

图14

Abstract

Belief updating is thought to be impaired in schizophrenia, leading to delusions. The neural substrates underlying belief updating are unknown, in part due to a lack of appropriate animal models and behavior readouts. We generated mice bearing a schizophrenia-associated point mutation in Grin2a (Grin2aY700X+/−) and developed a computationally trackable foraging task to assess belief-driven decision strategies in mice. Grin2aY700X+/− mice performed less optimally than their wild-type (WT) littermates, due to unstable cognitive states related to noisy representation of dynamic task values. We identified the mediodorsal (MD) thalamus as being hypofunctional in Grin2aY700X+/− mice and showed that MD neurons encode dynamic task values and cognitive states in WT mice. Optogenetic inhibition of MD neurons in WT mice phenocopied Grin2aY700X+/− mice and enhancing MD activity rescued task deficits in Grin2aY700X+/− mice. Together, our study identifies the MD thalamus as a key node for schizophrenia-relevant cognitive dysfunction and a potential target for future therapeutics.

图15