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Y020 最新NN | 为什么自闭症患者大脑连接千差万别？重磅跨物种fMRI研究揭开答案

来源：公众号 PSY-Brain_Frontier ｜发布：2026-05-20 ｜原文链接

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基本信息

Title: Autism subtypes identified using cross-species functional connectivity analyses

发表时间: 2026-05-15

发表期刊: Nature Neuroscience

影响因子: 20.0

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研究背景

自闭症谱系障碍（ASD）的临床表现和大脑影像学特征具有极高的异质性。长期以来，研究者猜测这种表型的多样性源于背后复杂的病理生物学机制，但一直缺乏直接的因果证据。由于仅有少数患者携带高外显率的罕见突变，传统的基因分析难以对自闭症进行有效的生物学分型。

目前的主流研究多依赖于对临床和影像学数据的统计聚类，但这些亚型往往缺乏神经生物学层面的验证。这项发表在《Nature Neuroscience》的研究另辟蹊径，利用跨物种功能磁共振成像（fMRI）技术，首先在20种自闭症小鼠模型中解码大脑连接的异质性，随后将这些发现平移至大规模人类队列，试图从根本上回答一个关键科学问题：自闭症大脑连接的差异，是否真正映射了不同的致病机制？

研究核心总结

一、小鼠模型揭示自闭症存在低连接与高连接两种主导亚型

研究者首先对20种携带不同自闭症相关基因突变或环境风险因素的小鼠模型进行了静息态fMRI扫描。体素级别的全脑连接分析显示，这些小鼠的大脑连接异常并非杂乱无章，而是明显呈现出两极分化的趋势。

通过层次聚类，研究者将这20种模型划分为两个主要的亚型：一类表现出广泛的大脑功能低连接（如Shank3、16p11.2缺失模型），另一类则表现出显著的高连接（如Fmr1、Chd8突变模型）。这两种亚型不仅在空间分布上有所不同，其涉及的大尺度网络系统也截然不同。

Fig 1. 20种自闭症小鼠模型的全脑fMRI连接差异可清晰聚类为低连接主导与高连接主导两个主要亚型。

二、两种连接亚型对应截然不同的分子生物学通路

为了探究这些宏观连接差异背后的微观机制，研究者构建了针对这两种亚型的蛋白质相互作用网络，并进行了基因富集分析。

结果表明，低连接亚型显著富集于与突触功能、突触可塑性及蛋白质翻译相关的基因通路；而高连接亚型则缺乏突触特异性机制，反而高度富集于免疫反应（如细胞因子信号传导、小胶质细胞功能）和转录调节通路。这一发现直接证明了fMRI连接模式的差异编码了可分离的病理生物学机制。

Fig 2. 基因富集分析表明，小鼠的低连接亚型主要与突触功能障碍相关，而高连接亚型则由转录和免疫相关异常驱动。

三、跨物种解码在人类自闭症患者中证实了这两种亚型的存在

基于小鼠模型中确定的连接特征，研究者在一个包含940名自闭症患者和1036名神经典型对照的大型多中心fMRI数据集中寻找类似的亚型。通过关注进化上保守的脑区，他们在人类患者中成功鉴定出了高度可重复的低连接和高连接亚型。

这两个亚型共占人类自闭症队列的约四分之一。更重要的是，这两种亚型不仅在功能网络架构上表现出显著差异，在临床行为上也具有可分离性：高连接亚型的个体在自闭症症状（特别是社交情感方面）的严重程度上略高于低连接亚型。

Fig 3. 研究采用的跨物种工作流：从小鼠模型中提取连接先验特征与分子通路，进而指导人类自闭症fMRI数据的亚型划分与基因解码。

Fig 4. 在大规模人类队列中鉴定出的低连接与高连接亚型具有高度可重复性，并表现出不同的网络结构与症状严重程度。

四、人类大脑的连接亚型重现了小鼠模型中的突触与免疫机制

最后，研究者利用空间基因解码技术，探究了人类fMRI连接亚型是否反映了与小鼠相似的分子机制。

通过将人类亚型的空间连接模式与死后大脑基因表达图谱进行比对，他们发现人类的低连接亚型同样显著富集于突触相关通路，而高连接亚型则特异性地富集于免疫相关通路。这种跨物种的一致性不仅验证了影像学亚型的生物学有效性，也揭示了自闭症大脑连接异常背后保守的病理基础。

Fig 5. 空间基因解码证实，人类自闭症的低连接与高连接亚型分别重现了在啮齿类动物中发现的突触与免疫相关通路。

研究意义

这项研究真正推进了我们对自闭症异质性的理解，它首次提供了直接的经验证据，表明自闭症患者大脑宏观功能连接的差异并非随机的表型波动，而是深刻映射了底层不同的病理生物学机制（突触功能障碍与免疫失调）。

在方法学上，该研究展示了跨物种神经影像学在解码复杂神经发育障碍中的巨大潜力，为未来基于生物学机制的自闭症临床分型和靶向干预提供了一个极具价值的转化框架。同时，研究者也明确指出了当前的边界：目前的粗略划分可能掩盖了更细微的亚型，且转录失调等机制在人类数据中尚未得到完美重现。这些亚型目前仍处于观察阶段，距离直接的临床应用仍需更深入的验证。

分享人：饭鸽儿

审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部

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